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流行性感冒病毒抗原檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料

技術(shù)審評(píng)指導(dǎo)原則

一、前言

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)流行性感冒病毒（以下簡(jiǎn)稱流感病毒）抗原檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)流感病毒抗原檢測(cè)試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料，相關(guān)人員應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

二、適用范圍

流感病毒抗原檢測(cè)試劑是指利用膠體金法、酶聯(lián)免疫法等基于抗原抗體反應(yīng)原理，以特定的流感病毒抗原為檢測(cè)目標(biāo)，直接對(duì)人咽拭子、呼吸道洗液、抽吸液或其他呼吸道分泌物樣本中的流感病毒進(jìn)行體外定性檢測(cè)的試劑。

本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行首次注冊(cè)申報(bào)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。

三、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

流感病毒包括甲、乙、丙三型，甲型最容易引起流行，乙型次之，丙型極少引起流行。依據(jù)病毒顆粒外膜血凝素（HA）和神經(jīng)氨酸酶（NA）蛋白抗原性的不同，甲型流感病毒目前可分為16個(gè)H亞型（H1-H16）和9個(gè)N亞型（N1-N9）。在甲型流感病毒中，目前已有H1、H2、H3、H5、H7和H9等亞型有人感染的報(bào)道。由于編碼HA和（或）NA的核苷酸序列容易發(fā)生突變，致使HA和（或）NA的抗原表位發(fā)生改變，這種抗原性的轉(zhuǎn)變使人群原有的特異性免疫力失效，故甲型流感病毒常引起較大規(guī)模甚至世界性的流感流行。按照流行特點(diǎn)，造成人間流感流行的流感病毒可區(qū)分為季節(jié)性流感病毒和新型甲型流感病毒。季節(jié)性流感病毒通常在年度間發(fā)生小范圍的基因變異，這種基因變異會(huì)導(dǎo)致微小的抗原性改變，稱為抗原漂移（antigenic drift），因此，季節(jié)性流感病毒雖具有年度特異性且抗原性的改變使感染者不易獲得持久免疫力，但傳播范圍通常局限于較小的人群范圍，一般不會(huì)造成太高的發(fā)病率和死亡率，易感人群多為老年人（>65歲）和嬰幼兒（<6歲）。在過(guò)去的幾十年中，季節(jié)性流感病毒主要集中在甲型H3N2和H1N1亞型。近年來(lái)，新型甲型流感病毒亞型暴發(fā)流行的案例時(shí)有發(fā)生。例如，2009年新型甲型H1N1流感病毒造成全球性流感大流行，人感染高致病性禽流感（H5亞型）病毒的病例時(shí)有報(bào)道，禽類甲型H5N1亞型流感病毒被認(rèn)為具有造成人間大范圍流感流行的潛力。新型甲型流感病毒通常由于基因的節(jié)段性重組所致，這種大范圍的基因改變易導(dǎo)致病毒抗原特性的重大改變，稱為抗原轉(zhuǎn)變（antigenic shift），新型甲型H1N1流感病毒（2009）即同時(shí)包含了禽流感、豬流感和人季節(jié)性流感的基因片段從而導(dǎo)致病毒在抗原水平發(fā)生了明顯改變。由于抗原性的明顯改變以及可能由此造成的病毒毒力的增強(qiáng)，病毒的傳染性和致病嚴(yán)重程度都有所增加，故新型甲型流感病毒可能造成更高的發(fā)病率和死亡率。

流感病毒主要經(jīng)空氣飛沫傳播，常引起發(fā)熱、乏力、肌肉酸痛以及輕到中度的呼吸道癥狀，重者可致肺炎、心肌炎和心衰。流感病毒抗原檢測(cè)試劑可用于流感的輔助診斷，甲型流感病毒各亞型的抗原類檢測(cè)試劑還可用于區(qū)分季節(jié)性流感病毒和新型甲型流感病毒，并可獲得關(guān)于流感暴發(fā)的流行病學(xué)信息。

在注冊(cè)申報(bào)資料中，流感病毒的命名應(yīng)采用世界衛(wèi)生組織關(guān)于流感病毒毒株命名的相關(guān)要求進(jìn)行。流感病毒毒株命名包括6個(gè)要素：型別/宿主/分離地區(qū)/毒株序號(hào)/分離年份（Hn和Nn），H和N分別代表血凝素和神經(jīng)氨酸酶，n是阿拉伯?dāng)?shù)字，對(duì)于人流感病毒可以省略宿主信息。如名為“A/Shanghai/37T/2009（H1N1）”的病毒株代表2009年在上海分離的以人為宿主的H1N1亞型流感病毒，毒株序號(hào)為37T。

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說(shuō)明、研究結(jié)果的總結(jié)評(píng)價(jià)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，其中同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)及不同類型毒株檢出能力等方面寫明擬申報(bào)產(chǎn)品與目前市場(chǎng)上已獲批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（試行）》（以下簡(jiǎn)稱《辦法》）和《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料基本要求》（國(guó)食藥監(jiān)械[2007]609號(hào)）的相關(guān)要求。

（二）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

說(shuō)明書(shū)承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、標(biāo)本采集及處理、實(shí)驗(yàn)方法、檢測(cè)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫指導(dǎo)原則》的要求，境外試劑的中文說(shuō)明書(shū)除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說(shuō)明書(shū)的一致性，翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)注明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。

結(jié)合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫指導(dǎo)原則》的要求，下面對(duì)流感病毒抗原檢測(cè)試劑說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，以指導(dǎo)注冊(cè)申報(bào)人員更合理地完成說(shuō)明書(shū)編制。

1.【預(yù)期用途】  應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：

（1）試劑盒用于體外定性檢測(cè)人鼻咽拭子、口咽拭子、呼吸道抽吸液、洗液和/或其他呼吸道分泌物樣本的流感病毒抗原（如核蛋白抗原），適用樣本類型應(yīng)結(jié)合實(shí)際的臨床研究完成情況進(jìn)行確認(rèn)。

（2）簡(jiǎn)單介紹待測(cè)目標(biāo)的特征，如病毒生物學(xué)性狀、感染后的臨床表現(xiàn)、亞型、變異特征等。

（3）待測(cè)人群特征介紹：如具有流感樣癥狀的患者、相關(guān)的密切接觸者、地域要求或年齡限制（如有）等。

2.【主要組成成份】

（1）說(shuō)明試劑盒包含組分的名稱、數(shù)量、比例或濃度等信息，陰/陽(yáng)性對(duì)照品（或質(zhì)控品）可能含有人源組分，應(yīng)提供其生物學(xué)來(lái)源、滅活方法及無(wú)傳染性確認(rèn)的方法等。

（2）建議對(duì)用于單克隆或多克隆抗體研發(fā)的流感病毒株的信息進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹。

（3）試劑盒中不包含但對(duì)該項(xiàng)檢測(cè)必須的組份，企業(yè)應(yīng)列出相關(guān)試劑/耗材的名稱、貨號(hào)及其他相關(guān)信息。

3.【儲(chǔ)存條件及有效期】

對(duì)試劑盒的效期穩(wěn)定性、開(kāi)封穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性等信息做詳細(xì)介紹。

膠體金試紙條產(chǎn)品應(yīng)對(duì)開(kāi)封后未使用產(chǎn)品允許暴露于空氣中的溫度、濕度及期限等條件予以明確。

4.【樣本要求】  重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：

（1）樣本采集時(shí)間點(diǎn)的選擇：是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。

（2）對(duì)采樣拭子及樣本保存液的要求：對(duì)采樣拭子的材質(zhì)要求（包括對(duì)拭子頭和拭子桿的要求）、保存容器、轉(zhuǎn)運(yùn)保存液的要求、轉(zhuǎn)運(yùn)條件等。

（3）樣本采集：樣本類型、具體采集部位，醫(yī)護(hù)人員防護(hù)等信息；詳述具體的操作方法或列出相關(guān)操作指南文件（最好能夠給出具體圖示）以指導(dǎo)使用者，盡量減少由于樣本采集或處理不當(dāng)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成的影響。

（4）樣本處理及保存：保存條件及期限（短期、長(zhǎng)期）、運(yùn)輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測(cè)前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)。

5.【檢驗(yàn)方法】  詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟

（1）實(shí)驗(yàn)環(huán)境：溫、濕度條件，檢測(cè)試劑及樣本復(fù)溫等要求。

（2）試劑配制方法、注意事項(xiàng)，試劑條（卡）開(kāi)封后注意事項(xiàng)等。

（3）試劑條和試劑卡的加樣方法如有差異，建議分別以圖示方式描述清楚。

6.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

應(yīng)以圖示方法給出陰性、陽(yáng)性及無(wú)效結(jié)果的判讀示例。

7.【檢驗(yàn)方法局限性】至少應(yīng)包括以下內(nèi)容

（1）本試劑盒的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床醫(yī)生參考，不得作為臨床診治的唯一依據(jù)，對(duì)患者的臨床管理應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

（2）受抗原類檢測(cè)試劑方法學(xué)的限制，其最低檢測(cè)限（分析靈敏度）普遍較核酸類試劑低，故實(shí)驗(yàn)人員應(yīng)對(duì)陰性結(jié)果給予更多的關(guān)注，需結(jié)合其他檢測(cè)結(jié)果綜合判斷，建議對(duì)有疑問(wèn)的陰性結(jié)果采用核酸檢測(cè)或病毒分離培養(yǎng)鑒定方法進(jìn)行復(fù)核。

（3）如果申報(bào)試劑用于甲型流感病毒的檢測(cè)，應(yīng)對(duì)陽(yáng)性實(shí)驗(yàn)結(jié)果做以下建議：建議進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)以確認(rèn)甲型流感病毒的亞型，并向當(dāng)?shù)毓残l(wèi)生預(yù)防機(jī)構(gòu)咨詢協(xié)商處理。

（4）有關(guān)假陰性結(jié)果的可能性分析

①不合理的樣本采集、轉(zhuǎn)運(yùn)及處理、樣本中病毒滴度過(guò)低均有可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果。

②病毒基因變異可能導(dǎo)致抗原決定簇的改變，從而造成假陰性結(jié)果，使用單克隆抗體的試劑更易發(fā)生此類情況。

③對(duì)于突發(fā)的新型甲型流感病毒，其檢測(cè)的最適樣本類型以及感染后的最佳采樣時(shí)間（病毒滴度峰值）可能尚未確認(rèn)，因此，在同一患者分次、多部位采集樣本會(huì)降低假陰性結(jié)果的可能。

④未經(jīng)驗(yàn)證的其他干擾因素，如……等可能會(huì)導(dǎo)致假陰性結(jié)果（如有）。

8.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】 詳述以下性能指標(biāo)：

（1）對(duì)相應(yīng)國(guó)家參考品（如有）檢測(cè)的符合情況。

（2）對(duì)于甲型流感病毒抗原（通用型）檢測(cè)試劑，應(yīng)首先說(shuō)明有關(guān)其性能指標(biāo)確定的病毒亞型基礎(chǔ)以及有關(guān)新型甲型流感病毒的警示，如：以下性能指標(biāo)基于季節(jié)性A/H1和A/H3亞型確認(rèn)，當(dāng)其他新型甲型流感病毒出現(xiàn)時(shí)，其相關(guān)的性能指標(biāo)可能有所改變。

（3）甲型流感病毒抗原（通用型）各亞型驗(yàn)證：用于甲型流感病毒（通用型）抗原的檢測(cè)試劑，應(yīng)在此列出所有驗(yàn)證過(guò)的各亞型病毒株的信息。

（4）最低檢測(cè)限（分析靈敏度）：說(shuō)明試劑的最低檢出濃度，建議采用生物學(xué)方式表示病毒滴度，如TCID₅₀或PFU的形式，簡(jiǎn)單介紹最低檢測(cè)限的確定方法以及對(duì)最低檢測(cè)限驗(yàn)證所采用的病毒株信息。

（5） 企業(yè)內(nèi)部陽(yáng)性/陰性參考品符合率，簡(jiǎn)單介紹陽(yáng)性參考品的來(lái)源、濃度梯度、陰性參考品組成、來(lái)源以及濃度梯度設(shè)置等信息。

（6） 精密度：精密度參考品的組分、濃度及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

（7） 分析特異性

①用于甲型流感病毒各亞型（HA和/或NA抗原）檢測(cè)的試劑盒，應(yīng)對(duì)除待測(cè)亞型外的其他常見(jiàn)亞型進(jìn)行交叉反應(yīng)的驗(yàn)證并說(shuō)明詳細(xì)情況。

②交叉反應(yīng)：易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的除待測(cè)抗原外的其他病原體的驗(yàn)證情況。

③干擾物質(zhì)：樣本中常見(jiàn)干擾物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，如血液、粘蛋白、膿液等。

④藥物影響：治療感冒或其他呼吸道癥狀患者外用或內(nèi)服的常見(jiàn)藥物對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，如常見(jiàn)抗感冒藥物、糖皮質(zhì)激素、抗生素、中藥等，如未進(jìn)行相關(guān)研究也應(yīng)提供相關(guān)警示說(shuō)明。

（8）鉤狀（HOOK）效應(yīng)：出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)時(shí)的流感病毒抗原最低濃度或經(jīng)驗(yàn)證的未出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)的最高濃度值。

（9）對(duì)比試驗(yàn)研究（如有）：簡(jiǎn)要介紹參比試劑（方法）的信息、所采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法及統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。

9.【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

（1）與成人相比，兒童更容易在較大范圍內(nèi)傳播病毒，且持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，因此，對(duì)兒童檢測(cè)的敏感性可能高于成人。

（2）對(duì)于甲型流感病毒或各亞型的檢測(cè)試劑，當(dāng)所用抗體為單克隆性質(zhì)時(shí)，則由于核苷酸序列小范圍突變導(dǎo)致的抗原表位的微小變化可能會(huì)導(dǎo)致假陰性結(jié)果或試劑的分析靈敏度降低。

（3）有關(guān)人源組份（如有）的警告，如：試劑盒內(nèi)對(duì)照品（質(zhì)控品）或其他組分含有人源物質(zhì)，雖已經(jīng)通過(guò)了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項(xiàng)目的檢測(cè)，但截至目前，沒(méi)有任何一項(xiàng)檢測(cè)可以確保絕對(duì)安全，故仍應(yīng)將這些組份作為潛在傳染源對(duì)待。

（4）有關(guān)實(shí)驗(yàn)操作、樣本保存及處理、新型甲型流感病毒驗(yàn)證等其他注意事項(xiàng)。

（三）擬定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及編制說(shuō)明

擬定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合《辦法》和《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料基本要求》的相關(guān)規(guī)定。另外，對(duì)于國(guó)產(chǎn)試劑，應(yīng)參考《中國(guó)生物制品規(guī)程》（2000年版），將擬申報(bào)產(chǎn)品的主要原材料、生產(chǎn)工藝及半成品檢定等內(nèi)容作為附錄附于標(biāo)準(zhǔn)正文后，并在正文的“產(chǎn)品分類”項(xiàng)中引出該附錄內(nèi)容。

流感病毒抗原檢測(cè)試劑的注冊(cè)檢測(cè)應(yīng)主要包括以下性能指標(biāo)：物理性狀、陽(yáng)性參考品符合率、陰性參考品符合率、精密度、最低檢測(cè)限（分析靈敏度）等。陽(yáng)性參考品主要考察對(duì)不同來(lái)源的病毒株、不同滴度情況下的檢測(cè)符合性，對(duì)于甲型流感病毒抗原通用型檢測(cè)試劑，在此還應(yīng)考慮不同亞型的檢測(cè)能力。陰性參考品則是對(duì)分析特異性（交叉反應(yīng)）的驗(yàn)證，應(yīng)主要包括易發(fā)生交叉反應(yīng)的其他病原體的假陽(yáng)性情況的考核。

如果擬申報(bào)試劑已有相應(yīng)的國(guó)家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，則企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求不得低于上述標(biāo)準(zhǔn)要求。

（四）注冊(cè)檢測(cè)

根據(jù)《辦法》要求，首次申請(qǐng)注冊(cè)的第三類產(chǎn)品應(yīng)該在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可的、具有相應(yīng)承檢范圍的醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行連續(xù)三個(gè)生產(chǎn)批次樣品的注冊(cè)檢測(cè)。對(duì)于已經(jīng)有國(guó)家參考品的流感病毒項(xiàng)目，在注冊(cè)檢測(cè)時(shí)應(yīng)采用相應(yīng)的國(guó)家參考品進(jìn)行,對(duì)于目前尚無(wú)國(guó)家參考品的項(xiàng)目，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立自己的質(zhì)控體系并提供相應(yīng)的內(nèi)部參考品。

（五）主要原材料研究資料

1．試劑盒所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等詳細(xì)試驗(yàn)資料。如抗體為申請(qǐng)人自制，則應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來(lái)源（免疫刺激毒株信息），申請(qǐng)人對(duì)該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求（如外觀、純度、蛋白濃度、效價(jià)等），確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)；如抗體為申請(qǐng)人外購(gòu)，則應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來(lái)源，外購(gòu)方名稱，提交外購(gòu)方出具的抗體性能指標(biāo)及檢驗(yàn)證書(shū)，詳述申請(qǐng)人對(duì)該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求以及申請(qǐng)人確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。

2．其他主要原輔料的選擇及驗(yàn)證資料，如包被板、硝酸纖維素膜、反應(yīng)緩沖液等，該類原輔料一般均為外購(gòu)，應(yīng)詳述每一原輔料的外購(gòu)方名稱，提交外購(gòu)方出具的每一原輔料性能指標(biāo)及檢驗(yàn)證書(shū)，詳述申請(qǐng)人對(duì)每一原輔料技術(shù)指標(biāo)的要求以及申請(qǐng)人確定該原輔料作為主要原輔料的依據(jù)。

3．企業(yè)內(nèi)部參考品的原料選擇、制備、定值過(guò)程及試驗(yàn)資料。

（六）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料

1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡(jiǎn)要說(shuō)明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

2.產(chǎn)品基本反應(yīng)原理介紹。

3.抗體包被工藝研究，申請(qǐng)人應(yīng)考慮如包被液量、濃度、時(shí)間等指標(biāo)對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定上述指標(biāo)的最佳組合。

4.實(shí)驗(yàn)體系反應(yīng)條件確定：申請(qǐng)人應(yīng)考慮反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、洗滌次數(shù)等條件對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定上述條件的最佳組合。

5.體系中樣品加樣方式及加樣量確定：申請(qǐng)人應(yīng)考慮樣品加樣方式、加樣量對(duì)產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果的影響，通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定最佳的加樣方式及加樣量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進(jìn)行處理后方可用于最終檢測(cè)，申請(qǐng)人還應(yīng)對(duì)可用于樣本稀釋的物質(zhì)或處理方法進(jìn)行研究，通過(guò)試驗(yàn)確定最終選擇的用于樣本稀釋的物質(zhì)或處理方法。

（七）分析性能評(píng)估資料

企業(yè)應(yīng)提交原廠在產(chǎn)品研制階段對(duì)試劑盒進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，包括具體研究方法、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。對(duì)于流感病毒抗原類定性檢測(cè)試劑，建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究。

1.甲型流感病毒不同亞型的差異考慮

目前，絕大多數(shù)已獲上市批準(zhǔn)的甲型流感病毒抗原類檢測(cè)產(chǎn)品均是以核蛋白（nucleoprotein antigen，NP）為檢測(cè)靶點(diǎn)，理論而言，這些試劑對(duì)所有HA和/或NA亞型應(yīng)具有相同的檢測(cè)性能。然而，由于不同的病毒株在組織親和力、繁殖代謝特征、人群選擇性、時(shí)間地域特征以及檢測(cè)試劑的抗體特異性等方面具有較大差異，故甲型流感病毒抗原檢測(cè)試劑對(duì)不同的甲型亞型病毒或同一亞型的具有明顯時(shí)間、地域差異性的不同病毒株在檢測(cè)性能方面亦具有一定差異。甲型流感病毒抗原檢測(cè)試劑在進(jìn)行分析性能研究時(shí)應(yīng)考慮到不同病毒株的這種特性，分別選擇多個(gè)亞型的代表性病毒株進(jìn)行性能驗(yàn)證，并在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中對(duì)已予以驗(yàn)證的亞型或病毒株進(jìn)行說(shuō)明。

2.最低檢測(cè)限（分析靈敏度）

（1）最低檢測(cè)限的確定

建議使用培養(yǎng)后病毒原液的梯度稀釋液進(jìn)行最低檢測(cè)限確定，每個(gè)梯度的病毒稀釋液重復(fù)3-5份，每份稀釋液重復(fù)檢測(cè)不少于20次，將具有90%-95%陽(yáng)性檢出率的病毒水平作為最低檢測(cè)限。通過(guò)另制備至少5份最低檢測(cè)限濃度水平的病毒稀釋液對(duì)90%-95%的檢出率進(jìn)行確認(rèn)。建議采用半數(shù)組織培養(yǎng)感染量(50% tissue culture infectious dose，TCID₅₀）或空斑形成單位（plaque forming units，PFU）法進(jìn)行病毒滴度的滴定，并采用上述兩種方式作為病毒濃度的表示方式。在進(jìn)行最低檢測(cè)限的確認(rèn)時(shí)，參與研究的甲型流感病毒的每個(gè)亞型和乙型流感病毒應(yīng)至少包括不同來(lái)源的兩個(gè)具有代表性的病毒株的系列稀釋梯度。

（2）最低檢測(cè)限的驗(yàn)證

申報(bào)試劑應(yīng)在最低檢測(cè)限或接近最低檢測(cè)限的病毒濃度對(duì)每種常見(jiàn)待測(cè)流感病毒亞型具有時(shí)間和區(qū)域多樣性的至少3個(gè)病毒株進(jìn)行驗(yàn)證。對(duì)此，企業(yè)應(yīng)能夠提供用于最低檢測(cè)限驗(yàn)證的各個(gè)病毒株的來(lái)源、型別確認(rèn)及滴度確認(rèn)試驗(yàn)等信息。用于最低檢測(cè)限確定和驗(yàn)證的病毒株如包括疫苗株，則其應(yīng)能體現(xiàn)最近流感發(fā)病季的病毒特點(diǎn)。

3.分析特異性

（1）交叉反應(yīng)

①用于流感病毒抗原檢測(cè)試劑交叉反應(yīng)驗(yàn)證的病原體種類主要考慮以下幾方面可能性：抗原結(jié)構(gòu)的同源性、易引起相同或相似的臨床癥狀、采樣部位正常寄生或易并發(fā)的其他微生物。

②建議在病毒和細(xì)菌感染的醫(yī)學(xué)相關(guān)水平進(jìn)行交叉反應(yīng)的驗(yàn)證。通常，細(xì)菌感染的水平為10⁶ cfu/ml或更高，病毒為10⁵ pfu/ml或更高。申請(qǐng)人應(yīng)提供所有用于交叉反應(yīng)驗(yàn)證的病毒和細(xì)菌的來(lái)源、種屬/型別和濃度確認(rèn)等試驗(yàn)資料。

③首先，應(yīng)在流感病毒不同型別和亞型間進(jìn)行交叉反應(yīng)驗(yàn)證；其次，采用其他的病原微生物進(jìn)行驗(yàn)證（見(jiàn)表1）。

④申請(qǐng)人應(yīng)提交所有用于交叉反應(yīng)驗(yàn)證的病原體來(lái)源、種屬/型別和濃度確認(rèn)等信息。有關(guān)交叉反應(yīng)驗(yàn)證的信息應(yīng)以列表的方式在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的【產(chǎn)品性能指標(biāo)】項(xiàng)中有所體現(xiàn)。

表1   建議用于交叉反應(yīng)性研究的微生物

*項(xiàng)：選擇性驗(yàn)證

（2）干擾物質(zhì)

①潛在的干擾物質(zhì)主要包括：血液、鼻分泌物或粘液、用于緩解鼻塞和咽部充血、鼻腔干燥、刺激、哮喘和過(guò)敏癥狀的藥物（見(jiàn)表2）。

②使用醫(yī)學(xué)相關(guān)水平的干擾物濃度進(jìn)行驗(yàn)證，建議在每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度(“最差條件”)條件下進(jìn)行評(píng)價(jià)。

③申請(qǐng)人應(yīng)采用每種流感病毒亞型的至少兩種病毒株對(duì)呼吸道樣本中物質(zhì)的潛在抑制影響進(jìn)行評(píng)估，建議在每種流感病毒的檢測(cè)臨界值水平對(duì)每種干擾物質(zhì)的干擾影響進(jìn)行檢測(cè)。

表2    建議用于干擾研究的物質(zhì)

4.精密度

測(cè)量精密度的評(píng)價(jià)方法并無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)可依，可根據(jù)不同產(chǎn)品特征或企業(yè)的研究習(xí)慣進(jìn)行，前提是必須保證研究的科學(xué)合理性。具體實(shí)驗(yàn)方法可以參考相關(guān)的CLSI-EP文件或國(guó)內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的文件進(jìn)行。企業(yè)應(yīng)對(duì)每項(xiàng)精密度指標(biāo)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)做出合理要求，如標(biāo)準(zhǔn)差或變異系數(shù)的范圍等，針對(duì)本類產(chǎn)品的精密度評(píng)價(jià)主要包括以下要求。

（1）對(duì)可能影響檢測(cè)精密度的主要變量進(jìn)行驗(yàn)證，除申報(bào)試劑本身外，還應(yīng)對(duì)操作者、實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)等要素進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證。

（2）合理的精密度評(píng)價(jià)周期，例如：為期至少20天的連續(xù)檢測(cè)，每天至少由2人完成不少于2次的完整檢測(cè)，從而對(duì)批內(nèi)/批間、日內(nèi)/日間以及不同操作者之間的精密度進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。如有條件，申請(qǐng)人應(yīng)選擇不同的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行重復(fù)實(shí)驗(yàn)以對(duì)室間精密度進(jìn)行評(píng)價(jià)。

（3）用于精密度評(píng)價(jià)的質(zhì)控品應(yīng)至少包括三個(gè)水平:

①陰性質(zhì)控品：待測(cè)物濃度低于最低檢測(cè)限或?yàn)榱銤舛龋幮詸z出率應(yīng)為100%（n≥20）。

②臨界陽(yáng)性質(zhì)控品：待測(cè)物濃度略高于試劑盒的最低檢測(cè)限，陽(yáng)性檢出率應(yīng)高于95%（n≥20）。

③陽(yáng)性質(zhì)控品：待測(cè)物濃度呈中度到強(qiáng)陽(yáng)性，陽(yáng)性檢出率為100%，且CV≤10%（n≥20）。

    另外，建議選擇適量臨床采集的新鮮病人樣本（包括所有樣本類型）作為無(wú)靶值質(zhì)控品進(jìn)行精密度評(píng)價(jià)，以更好地模仿臨床檢測(cè)環(huán)境。

5.陽(yáng)性/陰性參考品

如申報(bào)產(chǎn)品有相應(yīng)的國(guó)家參考品，則企業(yè)內(nèi)部陽(yáng)性/陰性參考品應(yīng)參考國(guó)家參考品的項(xiàng)目設(shè)置。在不低于國(guó)家參考品要求的前提下，申請(qǐng)人可以結(jié)合實(shí)際情況設(shè)置合理的內(nèi)部陽(yáng)性/陰性參考品。對(duì)于沒(méi)有國(guó)家參考品的產(chǎn)品，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品性能驗(yàn)證的實(shí)際情況自行設(shè)定企業(yè)內(nèi)部參考品，陽(yáng)性參考品應(yīng)著重考慮病毒型別、亞型及滴度要求，陰性參考品則主要涉及對(duì)分析特異性（交叉反應(yīng)）的驗(yàn)證情況。

申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)內(nèi)部陽(yáng)性/陰性參考品的來(lái)源、型別鑒定、病毒滴度等信息進(jìn)行精確的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，并提交詳細(xì)的驗(yàn)證資料。

6.鉤狀（HOOK）效應(yīng)

目前，流行性感冒病毒抗原檢測(cè)試劑大多采用夾心法的原理檢測(cè)樣本，考慮到方法學(xué)的缺陷，有必要對(duì)鉤狀（HOOK）效應(yīng)進(jìn)行考慮。建議采用高濃度的流感病毒抗原參考品進(jìn)行梯度稀釋后由低濃度至高濃度開(kāi)始檢測(cè)，每個(gè)梯度的病毒稀釋液重復(fù)3-5份，將顯色深度隨濃度升高反而變淺時(shí)的濃度作為出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)時(shí)流感病毒抗原的最低濃度，建議產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)上明示包被的抗體濃度和出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)時(shí)流感病毒抗原的最低濃度。

（八）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。前者主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、高溫加速破壞穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性及開(kāi)瓶穩(wěn)定性（如涉及）等研究，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

考慮到低溫條件下長(zhǎng)時(shí)間保存可能造成病毒抗原性丟失或減弱，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)樣本穩(wěn)定性進(jìn)行合理的驗(yàn)證，主要是對(duì)冷藏和冷凍兩種條件下的有效期進(jìn)行驗(yàn)證，可以在合理的溫度范圍內(nèi)選擇3-5個(gè)溫度點(diǎn)（應(yīng)至少包括范圍的上限和下限溫度），每間隔一定的時(shí)間段即對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行全性能的分析驗(yàn)證，從而確認(rèn)不同類型樣本的效期穩(wěn)定性。在對(duì)樣本進(jìn)行效期穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)時(shí)，同時(shí)應(yīng)對(duì)推薦使用的采樣拭子、樣本保存液及保存容器進(jìn)行合理驗(yàn)證。需要冷凍保存的樣本應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行合理的驗(yàn)證。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說(shuō)明書(shū)【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】?jī)身?xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

（九）臨床試驗(yàn)資料

1. 研究方法

對(duì)于已有同類產(chǎn)品上市的試劑的臨床研究，選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品或臨床預(yù)期用途相似的流感病毒核酸檢測(cè)試劑作為參比試劑，采用擬申報(bào)產(chǎn)品（以下稱考核試劑）與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。另外，申請(qǐng)人還應(yīng)選擇一定數(shù)量的新鮮采集樣本進(jìn)行考核試劑與流感病毒檢測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”方法--病毒分離培養(yǎng)鑒定方法的比較研究，每種樣本類型不少于30例經(jīng)病毒分離培養(yǎng)方法確定為陽(yáng)性的樣本。

另外，對(duì)于已獲上市批準(zhǔn)的甲型流感病毒抗原（通用型）檢測(cè)試劑，如果在其注冊(cè)證有效期內(nèi)出現(xiàn)了新型甲型流感病毒的暴發(fā)流行，如有需要，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)迅速針對(duì)新的流感亞型開(kāi)展臨床比對(duì)研究，可以采用病毒檢測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”方法或當(dāng)時(shí)衛(wèi)生部門認(rèn)可的針對(duì)該新型甲型流感病毒亞型的診斷標(biāo)準(zhǔn)作為參比方法進(jìn)行臨床比對(duì)研究，分別對(duì)采集自新型甲型流感病毒感染（陽(yáng)性病例不少于30例）、其他常見(jiàn)的流感病毒亞型（如當(dāng)年流行的季節(jié)性甲型流感病毒）以及非流感病毒感染但具有流感樣癥狀的患者的新鮮樣本進(jìn)行比對(duì)實(shí)驗(yàn)研究，總例數(shù)不少于100例，如臨床試驗(yàn)研究結(jié)果可以證明其對(duì)新型甲型流感病毒亞型的檢測(cè)能力，申請(qǐng)人在重新注冊(cè)時(shí)應(yīng)考慮到因病毒株變化而導(dǎo)致預(yù)期用途發(fā)生實(shí)際改變的因素，同時(shí)提出變更申請(qǐng)，并按相關(guān)法規(guī)要求提交分析性能評(píng)估和臨床試驗(yàn)研究等資料。

2.臨床研究單位的選擇

考慮到流感病毒不同病毒株的區(qū)域性特征較強(qiáng)，故建議申請(qǐng)人在國(guó)內(nèi)不同區(qū)域選擇臨床單位，盡量使各單位的臨床樣本有一定的區(qū)域代表性；臨床研究單位應(yīng)具有呼吸道疾患診療、病毒分離培養(yǎng)鑒定方法或分子生物學(xué)方法檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)，實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（儀器、試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，考核試劑和參比方法都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

3.臨床試驗(yàn)方案

臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)基本一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)在臨床研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過(guò)程。

試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說(shuō)明原因。在試驗(yàn)操作過(guò)程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各研究單位選用的參比試劑及所用機(jī)型應(yīng)完全一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外，考核試劑的樣本類型不應(yīng)超越參比試劑對(duì)樣本類型的檢測(cè)要求，如果選擇了參比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應(yīng)采用病毒分離培養(yǎng)鑒定或其他合理方法對(duì)額外的樣本類型進(jìn)行驗(yàn)證。

4.病例選擇及樣本類型

臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇具有流感癥狀/體征(例如：咳嗽、鼻塞、鼻漏、咽喉疼痛、發(fā)燒、頭疼、肌痛)、流感相似癥狀或有密切接觸史的人群作為研究對(duì)象?；颊吡鞲邪Y狀出現(xiàn)后，流感病毒在鼻腔或氣管分泌物中的濃度在24-48小時(shí)內(nèi)將保持較高水平，但在不同年齡段人群可能有一定差異，在兒童體內(nèi)的持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。企業(yè)在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮到各年齡段人群的差異，盡量覆蓋各個(gè)年齡段人群。在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，除總體病例數(shù)的要求外，建議對(duì)各年齡段人群分層進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。

對(duì)于新型甲型流感病毒亞型抗原（Hn或Nn抗原）檢測(cè)試劑，如新型甲型流感病毒（2009流行株）、高致病性禽流感病毒H5亞型等，其臨床研究所選擇病例除新型甲型流感病毒感染者及密切接觸者外，還應(yīng)包括其他當(dāng)年流行的季節(jié)性流感病毒感染患者、非流感病毒感染但具有流感樣癥狀的患者等。其臨床研究應(yīng)能夠體現(xiàn)該產(chǎn)品對(duì)新型甲型流感病毒抗原檢測(cè)的特異性。

臨床試驗(yàn)中所涉及的樣本類型應(yīng)為實(shí)際臨床檢測(cè)中常用的樣本類型。通常，我們建議對(duì)于每種樣本類型應(yīng)有不少于100例的陽(yáng)性病例，對(duì)于陰性病例的選擇，也應(yīng)考慮到交叉反應(yīng)的需要，以從臨床角度考察其分析特異性。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，如檢測(cè)結(jié)果一致性分析、受試者工作特征（ROC）曲線分析、陰/陽(yáng)性符合率等。對(duì)于本類產(chǎn)品對(duì)比實(shí)驗(yàn)的等效性研究，常選擇交叉四格表的形式總結(jié)兩種試劑的定性檢測(cè)結(jié)果，對(duì)定性結(jié)果進(jìn)行四格表卡方或kappa檢驗(yàn)以驗(yàn)證兩種試劑定性結(jié)果的一致性，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)，即評(píng)價(jià)考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

6.結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證

在數(shù)據(jù)收集過(guò)程中，對(duì)兩種試劑檢測(cè)結(jié)果不一致的樣本，應(yīng)采用“金標(biāo)準(zhǔn)”方法或臨床上普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的第三種同類試劑進(jìn)行復(fù)核，同時(shí)結(jié)合患者的臨床病情對(duì)差異原因及可能結(jié)果進(jìn)行分析。

7. 臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫

根據(jù)《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。

（1）臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述

① 臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹。

② 病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同年齡段人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。

③ 樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。

④ 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。

（2） 具體的臨床試驗(yàn)情況

① 申報(bào)試劑和參比試劑的名稱、批號(hào)、有效期等信息。

② 對(duì)各研究單位的病例數(shù)、年齡分布情況進(jìn)行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

③ 質(zhì)量控制，試驗(yàn)人員培訓(xùn)、質(zhì)控品檢測(cè)情況，對(duì)檢測(cè)精密度、質(zhì)控品測(cè)量值的抽查結(jié)果評(píng)估。

④ 具體試驗(yàn)過(guò)程，樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、樣本長(zhǎng)期保存、結(jié)果不一致樣本的校驗(yàn)等。

（3） 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

① 數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測(cè)或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對(duì)異常值或缺失值的處理、研究過(guò)程中是否涉及對(duì)方案的修改。

② 定性結(jié)果的一致性分析

陽(yáng)性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%（或99%）的置信區(qū)間。以交叉表的形式總結(jié)兩種試劑的定性檢測(cè)結(jié)果，對(duì)定性結(jié)果進(jìn)行四格表卡方或kappa檢驗(yàn)以驗(yàn)證兩種試劑定性結(jié)果的一致性。

另外考慮到對(duì)不同樣本類型以及不同年齡段人群的檢測(cè)結(jié)果可能存在一定差異，故建議對(duì)不同樣本類型及不同年齡段人群分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析， 以對(duì)考核試劑的臨床性能進(jìn)行綜合分析。

（4） 討論和結(jié)論

對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)本次臨床研究有無(wú)特別說(shuō)明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。

四、名詞解釋

1.分析特異性（analytical Specificity）：測(cè)量程序只測(cè)量被測(cè)量物的能力。分析特異性用于描述檢測(cè)程序在樣本中有其他物質(zhì)存在時(shí)只測(cè)量被測(cè)量物的能力。通常以一個(gè)被評(píng)估的潛在干擾物清單來(lái)描述，并給出在特定醫(yī)學(xué)相關(guān)濃度值水平的分析干擾程度。

注：潛在干擾物包括干擾物和交叉反應(yīng)物。

2.精密度（precision）：在規(guī)定條件下，相互獨(dú)立的測(cè)試結(jié)果之間的一致程度。精密度的程度是用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法得到的測(cè)量不精密度的數(shù)字形式表示，如標(biāo)準(zhǔn)差（SD）和變異系數(shù)（CV）。

五、參考文獻(xiàn)：

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2. 《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，（國(guó)食藥監(jiān)械[2007]240號(hào)），2007年4月28日

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8. 陳敬賢，《診斷病毒學(xué)》，第一版，人民衛(wèi)生出版社，2008年4月。

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10.《中國(guó)生物制品規(guī)程》（2000年版），化學(xué)工業(yè)出版社

六、起草單位

    國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心